代谢相关脂肪性肝炎或迎来“终结者”——我国科研人员研发出新型铁死亡靶向新药物
- 来源：科技日报
- 2024-08-19
医学名词“铁死亡”或许让人陌生。但对于与它息息相关的神经退行性疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤、免疫性疾病等，人们就不陌生了。特别是在多种类型肝病的发病机制中，铁死亡“功不可没”。
让人振奋的是，我国科研人员研发出了一种被他们命名为“铁死终结者”的1类新药。8月18日，记者从南华大学获悉，该校衡阳医学院王福俤、闵军霞教授团队，联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队共同研究，探索了肝铁蓄积通过激活铁死亡加速代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的疾病进展，并研发了靶向MASH疾病肝铁蓄积和铁死亡的1类新药FerroTerminator1（FOT1）。这一研究成果，日前发表在国际学术期刊《细胞·代谢》上。
铁死亡，被医学解释为一种由铁依赖的、脂质过氧化引发，但又区别于细胞凋亡、自噬、程序性坏死、焦亡等的新型细胞程序性死亡模式。
“在铁离子催化下，羟基自由基和不饱和脂肪酸发生链式氧化反应，导致氧化还原失衡。细胞膜发生脂质过氧化，膜结构被破坏，产生醛类物质。膜渗透性增加，最终细胞膜破裂引发的细胞死亡。”团队成员陶亮博士解释。
现有的研究认为，铁死亡的中心环节为铁代谢和活性氧代谢。越来越多的研究表明，铁死亡在多种类型的肝病的发病机制中扮演着重要的角色。其中，代谢相关脂肪性肝炎（MASH）发病率高，且可发展为肝硬化及肝癌等终末期肝病，严重影响人类健康。
虽然近年来人们对MASH发病机制的探索和了解不断深入，但由于其发病机制复杂，对其认知仍存在较大局限，且迄今仅有一种药物Resmetirom获批用于治疗MASH疾病。因此，深入研究MASH的发病机制、发现新靶点并开发新型治疗药物具有重要意义。
对此，团队建立了大型代谢相关脂肪性肝病人群队列和代谢相关脂肪性肝炎小鼠模型来开展研究。他们发现，MASH患者和小鼠模型都存在着普遍的肝脏铁蓄积现象。
实验表明，铁死亡在促进MASH疾病发展过程中发挥了重要作用。“我们推断，降低MASH疾病肝组织中的铁蓄积，从而抑制铁死亡或许是缓解MASH疾病的重要治疗方法。”陶亮说。
研究中，团队通过分析MASH患者人群大队列数据并结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现新型铁螯合剂FOT1能安全有效降低肝内铁蓄积，抑制铁死亡，从而能有效防治MASH的发生发展。
而在进一步的机制研究中他们发现，肝铁蓄积是通过c-Myc-Acsl4调控轴引发铁死亡，进而加速MASH的疾病进展。此外，研究人员还通过整合分析MASH患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据，发现了血清铁蛋白水平可作为评估FOT1治疗MASH药效的生物标志物。
“下一步，团队将着力开展这一1类新药FOT1的MASH疾病治疗临床试验，特别将重点针对伴有高血清铁蛋白血症的MASH患者来进行。”陶亮说，“对于临床效果，我们将拭目以待。”
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